
图片来源:国家微生物科学数据中心
自2002-2003年「非典」SARS爆发以来,十几年的时间里相继出现了3种对人类具有高致病性的冠状病毒:SARS-CoV、MERS-CoV以及2019-nCoV(由于新的病毒名称SARS-CoV-2存在争议,本文沿用旧名称),并在人类社会中造成了严重疫情和巨大经济损失。根据基因组结构,冠状病毒由四属组成,分别为:α冠状病毒病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒。以上3种病毒同属于β冠状病毒属,都是跨越物种屏障感染人类的人畜共患病病原体。其中SARS-CoV使用血管紧张素转化酶2(ACE2)作为细胞进入受体,主要感染纤毛支气管上皮细胞和II型肺细胞,而MERS-CoV使用二肽基肽酶4(DPP4;也称为CD26)作为受体。此次的新型冠状病毒与SARS-CoV类似,同样以ACE2作为细胞受体。
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关于病毒种间传播机制一直以来都是一个亟待解决的重要科学问题。病毒粒子与宿主细胞的最初附着是由S蛋白及其受体之间的相互作用引起的。在SARS-CoV中,S蛋白功能上可分为两个亚基,分别为S1和S2,分别负责病毒与细胞膜的结合和融合。S1又分为氨基末端域(S1-NTD)和羧基末端域(S1-CTD)。其中S1-CTD起着受体结合域(receptor-bindingdomain,RBD)的作用,负责结合ACE2并进入细胞。SARS-CoVRBD与人类ACE2的晶体结构表明,SARS-CoV的RBD包含一个核心结构和一个受体结合基序(RBM)。
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在MERS-CoV中,与SARS-CoV的S1-CTD类似,MERS-CoV的S1-CTD也是起病毒RBD的作用,也同样包含两个子域:一个核心结构和一个RBM。二者S1-CTD的核心结构彼此相似,都包含一个五链β-折叠作为主要支架。但是,它们的RBM基序不同,SARS-CoV的RBM主要包含环,而MERS-CoV的RBM主要包含四链β-折叠。也正是MERS-CoV和SARS-CoV的RBM之间的结构差异解释了这两种病毒的受体特异性的不同。
图片来源:NatureReviews
2020年1月10日,上海公共卫生临床中心、复旦大学公共卫生学院张永振教授团队首次公开病毒全基因组序列;
2月6日,华南农业大学宣布发现穿山甲为新型冠状病毒潜在中间宿主;
2月11日,美国德克萨斯大学奥斯汀分校JasonMcLellan教授团队获得分辨率为3.5Å的新型冠状病毒S蛋白三聚体结构;
2月18日,香港大学管轶教授联合广西医科大学胡艳玲教授再添力证,于走私行动中查获的多个穿山甲样本中发现了新型冠状病毒相关冠状病毒。
2月19日,西湖大学周强教授团队率先利用冷冻电镜技术成功解析了人ACE2的全长结构。
而此次中国科学院微生物研究所齐建勋研究员课题组首次解析新型冠状病毒的S蛋白RBD与人细胞受体ACE2蛋白复合体2.5Å分辨率晶体结构,无疑是新型冠状病毒研究的一个重大突破。其清晰地展示了病毒「钥匙」是如何打开人体细胞「大门锁」的分子机制,为新型冠状病毒疫苗的研发以及病毒—宿主互作机制的研究提供了重要依据。